Нарушение оттока Aβ и воспаление, связанные с цереброваскулярным накоплением амилоида

Apr 07, 2023

Биология коммуникаций, том 6, номер статьи: 2 (2023 г.) Цитировать эту статью

2820 Доступов

4 цитаты

39 Альтметрика

Подробности о метриках

Нарушение сосудистых путей элиминации церебрального β-амилоида (Аβ) способствует развитию болезни Альцгеймера (БА). Повреждение сосудов обычно связано с диабетом. Здесь мы показываем на тканях человека и крысах с моделью AD, что переносимый кровью островковый амилоидный полипептид (амилин), секретируемый поджелудочной железой, нарушает церебральный клиренс Aβ. Концентрация амилина в крови выше при БА, чем у лиц без когнитивных нарушений. Амилоид-образующий амилин накапливается в циркулирующих моноцитах и ​​откладывается вместе с Aβ в микроциркуляторном русле головного мозга, что, возможно, приводит к воспалению. У крыс экспрессия поджелудочной железы человеческого амилина, образующего амилоид, действительно вызывает цереброваскулярное воспаление и совместное отложение амилина-Aβ. LRP1-опосредованный транспорт Aβ через гематоэнцефалический барьер и клиренс Aβ через дренаж интерстициальной жидкости вдоль сосудистых стенок нарушаются, на что указывает отложение Aβ в периваскулярных пространствах. На молекулярном уровне отложения цереброваскулярного амилина изменяют экспрессию иммунных и связанных с гипоксией генов головного мозга. Эти сходящиеся данные, полученные от людей и лабораторных животных, позволяют предположить, что изменение передающегося через кровь амилина потенциально может уменьшить отложения цереброваскулярного амилина и патологию Aβ.

Болезнь Альцгеймера (БА) характеризуется сверхэкспрессией и/или нарушением клиренса Aβ, что может быть связано с ранней генетической предрасположенностью к патологии Aβ (семейная БА) или возникать спорадически с возрастом (спорадическая БА)1. Факторы, которые уравновешивают эффективное выведение и накопление Aβ, полностью не определены. Хорошо известные пути клиренса Aβ в головном мозге включают дренаж интерстициальной жидкости вдоль стенок кровеносных сосудов головного мозга, транспорт через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и метаболизм микроглией и периваскулярными макрофагами2,3,4.

Амилин (также известный как островковый амилоидный полипептид) представляет собой гормон β-клеток поджелудочной железы, высвобождаемый совместно с инсулином5, пересекает ГЭБ6 и участвует в центральной регуляции насыщения7. У людей с сахарным диабетом 2 типа (СД 2 типа) амилин образует амилоид поджелудочной железы8,9,10 (распространенность >95% при аутопсии)10 и связан с воспалением поджелудочной железы11,12,13. Данные различных исследовательских групп показывают, что амилин синергически коагрегирует с Aβ в паренхиматозной ткани головного мозга, а также откладывается в артериолах и капиллярах головного мозга как при спорадическом, так и при семейном АД14,15,16,17,18,19,20,21 ,22,23,24. Более высокие концентрации амилина, вырабатываемого поджелудочной железой, в центральной нервной системе связаны с повышенной частотой когнитивных нарушений21,22,23,24. У крыс APPswe/PS1dE9 (APP/PS1) экспрессия человеческого амилина поджелудочной железой (амилин грызунов неамилоидогенен) ускоряет нарушения поведения и отложение Aβ в мозгу21. У крыс без патологии Aβ (крысы HIP) экспрессия поджелудочной железы человеческого амилина, образующего амилоид, способствует отложению амилина в мозговых сосудах, что приводит к нейровоспалению18,25,26 и неврологическим дефицитам18,21,25. Эти данные составляют основу нашей гипотезы о том, что повышенные концентрации амилоид-образующего амилина в крови способствуют отложению цереброваскулярного амилина и являются критическими факторами, способствующими периваскулярному воспалению и нарушению клиренса Aβ при AD. Чтобы определить потенциальную связь между амилином, полученным из поджелудочной железы, в крови и нарушением клиренса Aβ в головном мозге, мы измерили концентрации амилина в крови у людей с деменцией типа AD по сравнению с людьми без когнитивных нарушений и оценили взаимосвязь с паренхиматозным и сосудистым Aβ головного мозга. Чтобы понять механизм и раскрыть новые терапевтические цели для снижения/предотвращения развития патологии Aβ в головном мозге, мы провели сравнительную патофизиологическую характеристику путей клиренса Aβ в головном мозге у трансгенных крыс, экспрессирующих амилоид-образующий человеческий амилин в поджелудочной железе, по сравнению с контрольными крысами, которые экспрессируют эндогенный, не -амилоидогенный крысиный амилин. Результаты этого исследования могут помочь лучше понять, как изменение передающегося через кровь амилина можно использовать в качестве терапевтической стратегии для потенциального уменьшения отложений цереброваскулярного амилина и патологии Aβ.